Alfonso conquit Naples en 1442 après sa victoire contre le dernier roi d'Anjou, René.
Il entre triomphalement dans la ville en février 1443.

La nouvelle dynastie a développé le commerce, reliant Naples à la péninsule ibérique et faisant de Naples un centre de la Renaissance italienne : de nombreux artistes vinrent y travailler : Francesco Laurana, d'Antonello Messine, Jacopo Sannazzaro et Angelo Poliziano.
La cour a également étendue les possessions terrestres des nobles dans la province, mais la cohésion sociale de la ville en patit.

Après la brève conquête de Charles VIII de France en 1485, les deux royaumes ont été réunis sous le royaume espagnol en 1501.
En 1502 le Général espagnol Gonzalo Fernández de Cordoue entre dans la ville, innaugurant deux siècles d'un régime dirigé par des vice-rois quasiment omnipotent à Naples.

Les espagnols restèrent jusqu’en 1707.
Pendant cettte période apparurent les quarteras, aujourd'hui mieux connus comme Quartiers Espagnols (Quartieri Spagnoli) où commença à se consolider le contre-pouvoir de la Camorra (la "mafia napolitaine", le terme Mafia ne concernant que la Sicile insulaire)